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β2-肾上腺素能受体的脱敏

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β2-肾上腺素能受体的脱敏

我们的小组专注于人β2-肾上腺素能受体（β2AR）的活化和脱敏的机制，以及其与特别哮喘的各种疾病的相关性，尽管主要与β2AR相互作用的药物在心血管血管内的许多其他疾病中是重要的中枢神经系统。β2AR响应激动剂的脱敏是一种复杂的方法，涉及蛋白激酶，内化和下调的磷酸化和调节。与受体的激动剂结合触发直接激活和脱敏过程。我们的小组一直在界定脱敏的精确机制，并鉴定了负责G蛋白偶联受体激酶（GRK），CAMP依赖性蛋白激酶（PKA）和PKC介导的β2AR磷酸化的特异性受体位点。GRK磷酸化导致受体的诱导结合和完全的解耦，这反过来导致受体的内化并进一步脱敏。

一个主要目标是定义在分子方面的efficacy of the long-acting β2AR agonists (LABAs) currently in major use in the treatment of asthma such as salmeterol and formoterol. We recently found that salmeterol binding to the receptor, while triggering substantial phosphorylation by GRKs, fails to elicit significant internalization and this has been proposed as a major reason for its efficacy in the treatment of asthma. We are now in the process of developing several approaches to better define the molecular actions of the LABAs that includes: (1) developing, simulating and testing molecular models for the receptor desensitization process, and (2) determining the detailed action of the agonists on gene transcription in human airway smooth muscle cells using microarrays to detect both the overall transcriptome effects and micro-RNA production. several other projects are as follows: (1) defining the specific molecular sites of interactions of the GRKs with the β2AR by site-directed mutagenesis of the GRKs and Evolutionary Trace methodology, (2) developing peptide-based inhibitors of the GRK/receptor interaction through the use of high-throughput screening of both intact cell and cell-free assays, and (4) determination of the specific role played by the family of GRKs (GRKs 2-6) in the desensitization process using various knockdown procedures.

克拉克实验室

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REFERENCES

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