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ß2 -肾上腺素能受体的脱敏
我们小组重点是激活的机制和人类β2-adrenergic受体的脱敏(β2AR)及其相关各种疾病尤其是哮喘,尽管药物相互作用主要与β2AR是重要的在众多心血管和中枢神经系统的其他疾病。的脱敏β2AR针对受体激动剂是一个复杂的过程,涉及由蛋白激酶磷酸化和监管,内化和监管。受体激动剂结合受体触发立即激活和脱敏过程。我们的团队一直在帮助定义脱敏的确切机制,和我们已经识别出特定的受体网站负责G蛋白耦合受体激酶(GRK), cAMP-dependent蛋白激酶(PKA),和PKC-mediatedβ2AR的磷酸化。GRK磷酸化导致arrestin绑定和完整的解偶联受体,这反过来又导致进一步内化的受体和脱敏。
一个主要目标是定义在分子方面的功效长效β2AR受体激动剂(腊八粥)目前主要使用的治疗哮喘氟替卡松加沙美特罗和formoterol等。我们最近发现氟替卡松加沙美特罗结合受体,而引发大量磷酸化GRKs,未能引起显著的内部化,这已被建议作为一个主要原因治疗哮喘的疗效。我们现在在开发的过程中几种方法更好地定义腊八粥的分子的行为,包括:(1)开发、模拟和测试分子受体脱敏过程模型,和(2)确定的详细行动受体激动剂在人类气管平滑肌细胞基因转录使用微阵列检测整个转录组的影响和微核糖核酸生产。其他几个项目如下:(1)定义的特定分子网站交互的GRKsβ2AR GRKs和进化的定点诱变跟踪方法,(2)发展中肽链型抑制剂GRK /受体相互作用通过使用大规模筛选的完整的细胞和胞外化验,和(4)确定的具体GRKs家族所扮演的角色(GRKs 2 - 6)脱敏过程中使用各种可拆卸的过程。
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引用
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