Weina Zhao博士

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关于乳腺癌转移的细胞信号通路

要转移，癌细胞必须获得一组与其在原发性肿瘤中蓬勃发展的能力不同的功能。细胞如何获得转移能力的一种解释是，它们激活了潜在的上皮 - 间质转变（EMT）程序，该程序为癌细胞提供了增加的运动性和干细胞特性。尽管转移性癌的死亡率很高，但该过程的细胞和分子机制尚未完全理解，从而阻碍了开发靶疗法的努力。

近年来，显而易见的是，EMT伴随着质膜（PM）蛋白质引发的各种信号传导途径的批发变化。PM包含数千种脂质和蛋白质物种，这些脂质和蛋白质物种在动态和空间上组织到侧膜结构域中，其中一个示例是脂质筏。由于筏的主要功能之一是调节PM的信号传导，因此我们假设EMT期间发生的信号变化与PM组织的变化有关。为了检验这一假设，我们使用了巨大的质膜囊泡（GPMV）来研究从活细胞中分离出的完整质膜的组织。我们观察到EMT的诱导显着破坏了脂质筏域。此外，这种稳定性的降低对于维持干细胞表型和EMT诱导的PM原理途径的重塑至关重要。EMT期间脂质筏结构域的不稳定也会影响细胞的膜流动性。因此，调节筏特性或变化的膜流动性可以调节细胞表型，这表明一种新的方法是靶向EMT在癌症中的影响。

基于这一假设，我们在计算机筛选中进行了一项鉴定可以抑制与上皮间质转变（EMT）相关的基因表达特征的药物。通过这种方法发现的化合物（包括先前鉴定的方法）似乎通过通用机制（调节细胞膜流动性的能力）限制了转移能力。用假定的抗雷达斯药物治疗乳腺癌细胞系可降低膜的流动性，从而导致细胞运动性降低，干细胞样性质和EMT体外，并且药物也抑制了体内自发转移。当流动性不变时，抗雷达斯化合物不再限制转移，表明流动性与转移之间存在因果关系。我们进一步证明流动性可以通过细胞胆固醇通量调节，因为胆固醇外排信道ABCA1，增强的转移性行为体外和体内。乳腺癌患者的发现进一步支持了对流动性的要求，即41％的转移性肿瘤中ABCA1过表达，从而将转移时间减少了9年。我们的发现表明，膜流动性增加是转移性潜力的必要细胞特征，可以由许多当前可用的药物控制，从而提供可行的治疗机会来预防癌症转移。

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参考：

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