摘要竞争
海报1
针对大肠癌细胞可塑性使用小说epiregulin抗体药物配合
琼雅各1、2梁,郑东新区1,肯德拉•卡1、2
1平移癌症研究中心,布朗基金会分子医学研究所,德克萨斯大学健康科学beplay苹果手机能用吗中心,休斯顿,TX,美国
2德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国
结直肠癌(CRC)是第二个在美国癌症相关死亡的主要原因。这主要是由于转移,肿瘤复发,肿瘤和CRC的巨大差异导致治疗失败。癌症干细胞(二者)是一个小肿瘤起源细胞的人口被认为是不朽的种子形成肿瘤转移和复发的分化之间的转换(转移)和未分化(肿瘤起源,不朽的)状态。Epiregulin (EREG)是一种蛋白高表达在这两个州,以及难治性CRC各种突变状态,提供对抗细胞可塑性CRC的目标。因此,我假设EREG可以调解CRC肿瘤的生长和转移,EREG-targeted抗体药物共轭(ADC)可以作为导弹提供针对难治性CRC EREG-expressing肿瘤细胞毒性药物。开发一种新型EREG ADC,我克隆三个独立EREG单克隆抗体(mAb)构造基于专利可变区域的人性化EREG马伯和测试稳定,能够内化和阻止外生和内生EREG活动。所有三个EREG马伯显示高亲和力,内化和溶酶体colocalization。然后结合铅EREG马伯,新IgG1控制Ab可分裂的细胞毒性剂使用,或non-cleavable肽连接器。我们EREG adc进行评估在体外对宽板CRC细胞系的不同喀斯特,Braf,PI3CKA状态和各种EREG表达式。药物疗效确定使用细胞毒性分析测量细胞生存给予不同剂量的非结合的百分比控制IgG1和EREG mAb以及控制ADC (cADC)或EREG ADC。虽然EREG马伯独自不产生明显的细胞毒性,共轭化学负载,EREG ADC具有更高的有效性在低浓度比cADC引起细胞毒性。正在进行的研究包括不同的化学结合载荷更大目标的小组CRC细胞系和patient-derived瀑样,和大规模的ADC生产的铅anti-EREG ADC和cADC安全性和治疗效果的研究在活的有机体内。通过针对EREG,我们可以开发一个ADC能够作为有效的临床药物针对大肠癌细胞可塑性和消除阻力和复发。
海报2
挑战旧的教条与新技术:不对称的脂质膜内的丰度
杰西卡·l·西蒙斯1,Vasanthi Jayaraman1,Milka Doktorova2Kandice r . Levental,2Ilya Levental2
1生物化学与分子生物学、UT健康麦戈文医学院,休斯顿,TX,美国
2分子生理学和生物物理学系弗吉尼亚大学医学院,美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔
在1970年代,它建立了质膜磷脂成分(PM)是不对称的两个leaflets-the exoplasmic一个富含磷脂的卸货headgroups,相比磷脂带负电荷的内质的传单。再利用经典策略,用高分辨率的猎枪lipidomics耦合,我们量化的详细脂质成分两个传单的哺乳动物。除了主要概括古典headgroup不对称,我们发现内质的传单包含1.7倍磷脂相比exoplasmic传单。gacvs的古典研究表明点磷脂失衡一直是一致的发现数十年的文学。由于封闭的几何,影响不容忍interleaflet区域失衡,促使我们的假设一个难以捉摸的膜存在的居民反对enzyme-based不对称不对称未被发现的分析。脂质胆固醇、最丰富的点,其interleaflet分布广泛相互矛盾的报道,可能由于其独特的结构,允许快速interleaflet抛。我们假设点exoplasmic传单是高纯度磷脂胆固醇反对其相对损耗。实验评估transbilayer胆固醇分布,我们使用体外、体内,在硅片实验。所有这些测量支持浓缩的甾醇exoplasmic点传单。最后,我们已经开发出一种福斯特共振能量Transfer-based试验直接测量胆固醇不对称在哺乳动物的居住点,依靠自然荧光模拟与结构和生物物理属性几乎相同的本地胆固醇。 Together, our observations suggest novel asymmetry of lipid abundances, thereby updating our model of the mammalian PM.
这项工作由墨西哥湾沿岸财团支持休斯顿分子生物物理学训练计划(T32GM008280),但安德森UTHealth生物医学科学研究生院美国退伍军人协会在癌症研究中辅助奖学金,和德克萨斯大学MD安德森UTHealth生物医学科学研究生院琳达·m·威尔斯拓展奖beplay苹果手机能用吗
海报3
突变型p53授予化学抗性通过激活KMT5B-mediated鼻咽癌中DNA修复途径
莫凡黄a、b罗,海淀区一个,一个徐一个朱,丹丹一个,Kuang-Lei蔡c,Dung-Fang李一个bRuiying赵一个b
一个部门综合生物学和药理学,麦戈文医学院休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX 77030,美国
b德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX 77030,美国
c生物化学与分子生物学,麦戈文医学院休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX 77030,美国
鼻咽癌(NPC),引起鼻咽上皮的恶性肿瘤,在亚洲的东部和东南部地区。治疗局部晚期和复发性人大包括5 -氟尿嘧啶(研究者用)和放射治疗,但由于药物抗性反应是有限的。研究者用电阻的p53基因突变是一个关键因素在某些癌症,但它在人大药物抗性中的作用尚未建立。在这里,我们表明,p53 (R280T),一个共同的p53体细胞突变在多个人大肿瘤样本,发现DNA修复基因的功能引起的upregulation导致研究者用电阻在人大。p53基因敲除或击倒(R280T)提高研究者用介导的细胞死亡和人大的DNA损伤。p53 (R280T)专门移植DNA repair-associated基因的表达KMT5B绑定到它的启动子,导致研究者用阻力。损耗的KMT5B NPC恢复研究者用诱导DNA损害,对研究者用治疗减少人大集落形成。通过筛选化合物影响KMT5B表达式,我们确定姜黄素作为一种有效的装置的KMT5B NPC细胞。因此,我们评估的治疗潜力研究者用/姜黄素组合治疗人大,发现姜黄素提高研究者用抑制人大肿瘤生长的功效。总之,我们的研究结果表明,突变型p53及其监管的DNA修复基因作为潜在的治疗靶点改变研究者用电阻NPC患者。
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在阿尔茨海默病大脑节律模式变化
c·霍夫曼1程,j .2,记2,y Dabaghian1
1得克萨斯大学的神经学部门,麦戈文医学院
2贝勒医学院神经科学学系
阿尔茨海默病(AD)是一个复杂的、进步的,毁灭性的神经退行性疾病。其不利影响跨越各种神经和认知功能。虽然广告是经典与受损的记忆、语言技巧,和肌肉协调,广告也能导致情绪障碍如痴呆和抑郁症。由于异构症候学,到目前为止,没有治疗方法,也没有一个明确的广告临死前的诊断。我们提出另一种方法脑电图分析侧重于节奏的模式在有限的时间尺度。具体来说,我们使用两个独立的方法来量化结构规律和不规则的记录信号和关联结果与行为特性转化的分数。第一种方法,a·柯尔莫哥洛夫在1933年发现的,产生一个λ-score量化模式的一致性与底层的意思是行为。第二种方法,引入诉阿诺德在2000年代,收益率β-score,衡量“结构化”(例如,periodic-like或time-clustered)模式。我们的工作在野生型小鼠(WT)发现一个奇怪的小鼠颅内脑电图形态和参数之间的相互关系的动物的活动,如速度和加速度。具体来说,我们分析皮层下脑电图记录从WT老鼠的海马的CA1区运行一个u型轨迹与食物井两端和研究他们的θ-wavesγ-waves以及强烈的wave-ripple (SWR)事件。 This is important because these waves coordinate hippocampal spiking activity, and thus play a key role in spatial and episodic memory encoding, consolidation, and retrieval. Moreover, we noticed spatial clustering of waves with different morphology along the animal’s trajectory which are reminiscent of hippocampal place fields, as well as interdependencies between θ-wave, γ-waves, and SWR sequences. In contrast, the damaged synaptic circuits in AD brains alter brain wave patterns, compromising information exchange between brain regions. By characterizing the pattern dynamics of brain waves in AD mice, we can distinguish between patterns in AD brains from those in healthy brains. Overall, these results offer a novel perspective on studying the structure, dynamics, and functionality of brain waves.
海报5
Fcγ受体促进antibody-induced LILRB4内化和免疫调节急性单核细胞的白血病
约书亚·莫尔斯1,荀Gui1,Mi邓2张,Cheng Cheng2张,西1和志强1
德州疗法研究所,德州大学休斯顿健康科学中心的分子医学研究所,beplay中心钱包解决休斯顿,德克萨斯州1
生理,UT西南医学中心,达拉斯,TX2
目前没有有效的靶向治疗急性单核细胞的白血病(阿莫勒),咄咄逼人的亚型急性髓系白血病中常见的婴儿。我们已经确定了潜在的治疗目标的形式白细胞immunoglobulin-like受体B4 (LILRB4),细胞表面受体调节尤其是阿莫勒,这个函数作为免疫检查点和致癌基因。我们实验室开发了一个独特的人性化单克隆抗体(h128-3),特别结合LILRB4和竞争性抑制绑定的载脂蛋白E配体,导致增加t细胞。杀戮和依赖抗体的细胞毒性有趣的是,细胞表面的表达LILRB4阿莫勒模型减少h128-3治疗,但这并不发生突变后的Fc地区抗体(h128-3 / N297A)防止与Fc-gamma受体(FcγRs)交互。这表明有未知的Fc-mediated机制使h128-3的影响。干扰的交互Fc阿莫勒pre-incubation FcγR的细胞与无关hIgG或阿莫勒FcγRs CRISPR-Cas9基因敲除的细胞系透露,immune-activating受体FcγRI和FcγRIIA有助于h128-3 LILRB4诱导的内化。理解Fc和FcγR交互的基本机制将铺平道路发展有力,有效的靶向抗体免疫疗法对急性单核细胞的白血病和其他血液恶性肿瘤。
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应用capsinoids促进药理体温过低和中风后神经保护。
亚历山大Andersohn1Song-ha香港1肖恩马瑞利1
麦戈文医学院神经学部门,在休斯顿,德克萨斯大学健康科学中心6431后者圣,休斯顿,TX 77030,美国1
缺血性中风是长期残疾的主要原因,5th主要的死亡原因在美国。不幸的是,大部分的中风患者没有得到目前治疗(溶栓或血栓切除术)。即使提供这些治疗,许多患者经验只有部分没有好处,甚至可能恶化的结果。轻度体温过低已被证明是有效的治疗心脏骤停患者和实验中已中风模型。目前,临床用于中风病人低体温协议遭受无法有效抑制cold-defense机制有意识的病人,因此无法提供一致的温度管理。
药理激活TRPV1通道(TRPV1激动)warm-sensing内神经纤维的体温调节系统触发一个“整个身体过热”信号。该信号被传递到下丘脑,发起行动降低体温和抑制寒冷的防御机制。我们实验室之前这种低体温的方法应用于一个缺血性中风模型,它是表明dihydrocapsaicin管理局(主要TRPV1受体激动剂)在有意识的老鼠有效提升体温过低(发起了卒中后3.5小时),梗死导致显著降低,改善长期的结果。此外,实验表明,TRPV1激动非常有效地抑制cold-defense机制。然而,尽管TRPV1激动提供有利影响实验中风模型,临床应用可能会减少由于不良的影响全球TRPV1激活。的能力有选择性地目标TRPV1的激动体温调节的通路可以提供一种新的手段来促进诱导体温过低和有限的不利影响。
Capsinoids,比如capsiate和dihydrocapsiate TRPV1受体激动剂缺乏辛辣或刺激性的辣椒碱(如辣椒、dihydrocapsaicin)。我第一次表明,视觉capsinoid政府进入腹膜腔促进有效的低温效应,减少核心温度在有意识的小鼠2 - 3度(°C),这种低温效应是特定于TRPV1通道激活。我进一步证明这个capsinoid-induced低体温显著减少梗塞体积的57.5%,改善中风患者呼吸功能障碍在一个永久的中风模型。有趣的是,capsinoids由口腔填喂法没有对体温的影响,展示了regionally-restricted行动这些化合物。capsinoid效果交付地点的限制可能会提供一个独特的机会来目标TRPV1-containing体温调节内脏神经,不影响其他不受欢迎的目标(如疼痛,心脏的监管途径,等等)。
海报7
防止cholesterol-induced活跃信号在平滑肌细胞块动脉粥样硬化斑块的形成
Abhijnan将博士1,一个,Pujun关毫米,1、2Suravi Majumder,博士学位1,Kaveeta乌鸦,BS1甄,周博士1张,陈3、4哈斯。k .普拉卡什,医学博士1安妮塔在乌鸦,英航1,l . Maximillian Buja,医学博士5,卡莉Kwartler,博士学位1Dianna m . Milewicz,医学博士1 *。
1。内科医学遗传学分工,麦戈文医学院休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX,美国。2。生物医学科学研究生院,德克萨斯大学MD安德森癌症中心和UTHealth,休斯顿,TX,美国。3。心胸外科部门,迈克尔·e·DeBakey外科学系,贝勒医学院,休斯顿,德克萨斯州,美国。4。心血管外科学系,德克萨斯心脏研究所,休斯顿,德克萨斯州,美国。5。病理学和实验室医学系,休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,德克萨斯州77030。3所示。这些作者的贡献同样这项工作。
背景:血管平滑肌细胞(smc)进行复杂表型调制hyperlipidemic小鼠动脉粥样硬化斑块的形成,特点是de-differentiation和异构增加巨噬细胞的表达,纤维母细胞,成骨的,干细胞标记。增加细胞胆固醇smc触发类似表型变化体外接触自由胆固醇由于胆固醇进入内质网(ER),触发ER压力和激活活跃信号。
的目标是:我们调查的角色cholesterol-induced活跃信号在平滑肌细胞在动脉粥样硬化斑块形成体内。
方法我们生成一个SMC-specific活跃基因敲除小鼠模型,诱导高脂血症小鼠的AAV-PCSK9DY注入并对其进行了高脂肪食物。然后我们评估动脉粥样硬化斑块形成和执行使用从这些小鼠主动脉组织单细胞转录组研究。
结果:SMC-specific删除活跃减少动脉粥样硬化斑块形成男性hyperlipidemic老鼠80%。单细胞转录组数据识别两个集群的调制smc hyperlipidemic老鼠,其中一个是缺席的时候活跃在smc被删除。转录的两个调制SMC重叠集群有显著变化,但Perk-dependent集群独特的全球减少数量的记录,显示了一个集成的应激反应的一个标志。SMC-specific活跃删除也可以防止迁移收缩和调制smc的内侧层主动脉。
结论:我们的研究结果表明,高胆固醇血症驱动器Perk-dependent和Perk-independent SMC调制和缺乏活跃的明显阻塞动脉粥样硬化斑块的形成。
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硫醇的氧化应激在胞质proteostasis酵母
亚历克·m·圣地亚哥1、2凯文·a·Morano1
1微生物学和分子遗传学,麦戈文医学院UTHealth,休斯顿,德克萨斯州77030
2MD安德森UTHealth生物医学科学研究生院,UTHealth,休斯顿,德克萨斯州77030
神经退行性疾病影响数以百万计的美国人,每年通过诊断,如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和亨廷顿氏病。这些疾病的一个核心特征是错误折叠蛋白总量,通常与减少电动机控制和慢性损伤大脑。虽然治疗存在,目前没有治疗神经退行性疾病。与一个因素作为前体的形成这些聚合是由氧化应激损害持续的蛋白质,从而扰乱三级结构,导致错误折叠。细胞蛋白质体内平衡(proteostasis)依赖于伴护蛋白质的参与,与无处不在的Hsp70伴侣家庭扮演着重要的角色在骨料的预防和保护错误折叠蛋白质前体。Hsp70活动已被证明是影响半胱氨酸修饰通过氧化或thiol-modifying化合物。在酵母细胞溶质,Hsp70亚型存在高度表达,本构形式(Ssa1和Ssa2)或stress-inducible形式(Ssa3和Ssa4)。调查Ssa1半胱氨酸修饰的生物学影响,我们试图产生一个应变缺乏所有四个SSA的突变基因和表达oxidomimetic天冬氨酸替代C264和C303但无法做到这一点,说明氧化或修改这些残留物可能对细胞增长不可持续。细胞缺乏SSA1和SSA2和表达相同的等位基因是可行的,但增长缓慢,这一毒株是利用探针的影响Ssa1半胱氨酸修饰Hsp70生物角色包括Hsf1的镇压,蛋白质生物起源和折叠,即使伴娘错误折叠蛋白质的降解。Ssa1结合和压制Hsf1的主要转录因子诱导热休克反应。C264D / C303DSSA1突变(ssa1-2CD)所示结构上减少Hsf1的亲和力,使下游压力相关基因的表达升高。荧光素酶活性测定显示能力降低蛋白质正确折叠新生的记者FFL-GFP,再折起后FFL-GFP燥热引起错误折叠。环己酰亚胺追逐实验还显示显著缺乏Ssa1-dependent长期错误折叠蛋白质的降解。在体外,Ssa1 2 cd蛋白被发现为ATP水解绑定和妥协。隔离2 cd还发现不足在体外重折叠,模仿的表现型WT在暴露于外源氧化。了解氧化影响cytoprotective系统预防和管理侮辱proteostasis增加我们能够理解复杂疾病周围的神经退行性疾病和更有效的治疗。
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神经表示学习社会交往的自由移动的猴子
梅丽莎法语1,Sudha Yellapantula2,安东尼·赖特1,Behnaam Ahzang1、2和Valentin Dragoi1、2
1系神经生物学和解剖学、麦戈文医学院,休斯顿,德克萨斯州
2电子与计算机工程系,莱斯大学,休斯顿,德克萨斯州
视觉引导社会行为,特别是合作,对人类的健康和生存至关重要。不幸的是,持续的赤字在社会互动描述许多神经精神障碍,尤其是自闭症谱系障碍(ASD),影响全世界数以百万计的人。社会认知神经机制的阐明将提供新疗法改善影响个体的生活质量。尽管最近的研究表明,特定的大脑区域可以编码社会相关变量,如奖励和行动,许多社会神经科学中的基本问题仍没有答案:什么是神经计算的基础学习先进的社会概念?我们调查了这个问题通过检查眼睛跟踪和神经活动在visual-social皮质网络(视觉区域,V4,背外侧前额叶皮层,dlPFC)使用无线录音从自由移动的猴子一对作为奖励他们学会合作。我们预测,学习合作将反映变化1)等社会变量的编码visual-social线索和选择区域内和2)功能连通性之间的区域。正如预期的那样,动物的动作协调、合作条件概率和动机显著提高跨会话,反映学习合作的性能。在学习期间,猴子变得更容易查看奖励或之前他的搭档配合,强调观察社会线索的重要性开始成功的社会行为。此外,每只动物的选择合作是dlPFC编码,而不是视觉区V4,并增加跨会话,预测学习合作的行为。引人注目的是,编码的社会线索(固定奖励或伴侣)在每个大脑区域改善动物学会合作。通过分析V4和dlPFC细胞对的时机,我们发现神经周围地区之间的同步增加大多数社交活动在学习合作,与V4细胞飙升。最后,功能连接V4-dlPFC神经元增加同步学习期间贡献比神经元编码的社交活动,在功能上没有什么联系,表明这些“高社会编码细胞”在V4和dlPFC协调高峰时间相互促进学习合作。V4和dlPFC神经解剖学的远离他们之间互相多个突触连接,所以这一事实V4或dlPFC细胞与神经大脑区域之间的同步也更好的编码期间社会信息社会学习是非常惊人的。 Overall, our work reveals the distinct contributions of two brain areas – V4 and dlPFC – as well as the interactions between them to learning social behavior, promoting the development of therapies to improve social dysfunction and mental health.
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在促进肥胖的使食欲减退的作用VTA神经元glutamatergic阻力
京蔡1 - 2许,Yuanzhong1江,判断2江,Yanyan2,(通1 - 2 *,
1UTHealth科学中心在休斯顿,休斯顿,德克萨斯州,美国;2Md安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国
肥胖影响超过40%的美国人口和健康造成相当大的影响。了解肥胖的病理生理学神经机制是至关重要的对肥胖和紧急确定有效的治疗靶点。腹侧被盖区(VTA)组成的多巴胺,glutamatergic和gaba ergic神经元被发现直接奖励消费和涉及能量平衡调节。腹侧被盖区也以其复杂的神经连接。例如,VTA glutamatergic (Vglut2)神经元兴奋性预测发送到外侧缰神经元,从而抑制腹侧被盖区多巴胺神经元通过激活rostromedial盖的原子核(RMTg) gaba ergic神经元。然而,如何VTA-specific神经类型和相关电路调节摄食行为和体重体内平衡尚不清楚。在这个项目中,我们的目标是1)理解的角色VTA glutamatergic神经元调节体重和食物摄入量;2)识别上游中介VTA glutamatergic神经元;3)解开VTA神经元glutamatergic信号之间的关系以及多巴胺信号调节享乐喂食。通过使用一种慢性神经元激活方法,我们提出,慢性激活VTA神经元Vglut2体重减少主要是由于日常食物摄入量的减少,并导致完整的耐高脂肪食源性肥胖。 Consistently, short-term chemogenetic activation of VTA Vglut2 neurons greatly reduced fasting-induced refeeding, ad-libitum food consumption as well as sucrose-driven motivation. Interestingly, acute activation of VTA Vglut2 neurons also increased energy expenditure due to increase of locomotor activities. Tracing results showed that VTA Vglut2 neurons received abundant projections from the diagonal band of broca (DBB) Vglut2 neurons, activation of which is known to cause appetite loss and starvation to death in mice by inducing aversion towards food-related stimulus. Optogenetic activation of the DBBVglut2aVTA电路钝化fasting-induced重新喂料,导致厌恶反应。这些结果表明,VTA神经元Vglut2足以抑制进食,减少体重和诱导阻力食源性肥胖通过接收使食欲减退的预测数据备份系统Vglut2神经元。在未来,将进行更多的实验来测试DBBaVTA之间的功能关系Vglut2电路和腹侧被盖区多巴胺系统在调制食品消费和调查的角色VTA神经元Vglut2底层的享乐方面喂养。这项研究发现了一个潜在的治疗目标治疗肥胖和将由于日益增长的流行有很大的临床意义。
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的翻译后调节WIPI2B / ATG-18神经元自噬小体生物转化
希瑟Tsong1、2,安德里亚Stavoe1、2
1神经生物学和解剖学、德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院,休斯顿,TX,美国
2德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国
细胞通过自噬维持体内平衡:一个进化守恒的,细胞的回收途径。在这个过程中,细胞的货物由双层膜囊泡吞噬被称为自噬小体,后来与溶酶体融合货物退化。细胞自噬对于post-mitotic尤为重要,如神经元,因为他们无法冲淡废物通过细胞分裂。然而,执行自噬神经元失去能力随着年龄的增长,和自噬的失调已经在内的各种神经退行性疾病(ndd)。在实验室里以前的工作表明,在初级老鼠神经元,神经元自噬小体有年龄相关性减少专门生物起源可以获救,这减少WIPI2B的过度表达,自噬小体的关键球员生物转化。重要的是,我们的实验室已经证明,这种救援WIPI2B的磷酸化状态也得视情况而定。根据数据,我们假设的磷酸化状态WIPI2B调节生产自噬小体的形成,增加脱去磷酸WIPI2B监管机构将上调神经元自噬通过蛋白质。为了验证这个假设,我们将开始通过验证WIPI2B磷酸化的作用在活的有机体内通过利用秀丽隐杆线虫作为生物模型。的WIPI2B同系物秀丽隐杆线虫是ATG-18,我们生成的吗秀丽隐杆线虫菌株表达phospho-mimetic和phospho-dead ATG-18通过CRISPR / Cas9。这些菌株和神经元自噬缺陷的广泛的指标,我们已经确定,phospho-mimetic ATG-18应变已自噬缺陷而phospho-dead ATG-18压力正常,自噬功能。额外的检测自噬流量将被用来确定哪些一步自噬缺陷以及自噬流量随着年龄的变化。由于WIPI2B / ATG-18磷酸化的重要性,我们将确定激酶和磷酸酶(s)磷酸化调节。我们已经生成的列表候选人通过一个激酶激酶预测算法和已经确定的候选人磷酸酶的文学。缩小列表,我们已经开始测试活跃起来从而丧失激酶/磷酸酶突变体自噬的变化。初步数据表明,细胞周期蛋白依赖性激酶1 (CDK-1)和蛋白质磷酸酶2 (PP2A)可能参与神经元自噬调控。我们还将探针ATG-18磷酸化水平通过Phos-tag sds - page确定它们是否参与调节ATG-18磷酸化。强有力的候选人激酶和磷酸酶中确定秀丽隐杆线虫将验证在初级老鼠神经元通过co-immunoprecipitation互动。自噬已涉及多种ndd,更好的理解如何利用和调节自噬神经元将为治疗老年性ndd发现新的治疗靶点。
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Prelimbic神经元编码从饥饿过渡到满足通过食物相关信号微分反应状态
徐o .张1,克莱尔·e·曹1、2,Guillermo Aquino-Miranda1尼基塔·沃森1,法布h·蒙特1
1部门的神经生物学和解剖学、德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX,美国
2美国莱斯大学,休斯顿,德克萨斯州
为了生存,动物需要调整它们的觅食行为根据内部饥饿信号和外部环境中食物线索的存在。然而,行为背后的神经机制转变暗示food-seeking反应从饥饿到满足国家仍不清楚。神经元prelimbic (PL)次区域的内侧前额叶皮质被编码food-cue关联。测试如果PL神经元改变他们的活动,以应对食物线索根据内部代谢信号,我们记录了PL神经元的神经活动从成年男性Long-Evans老鼠而动物从一个满足饥饿的状态转换。老鼠最初训练为蔗糖压杆在视听信号的表示。在饥饿阶段的测试,food-restricted老鼠面对12食物线索。动物被暴露于20食物线索除了30分钟蔗糖随意诱导饱足。接下来,在满足阶段的测试中,老鼠面对12食物线索了。我们观察到的减少food-seeking反应从饥饿到满足阶段,以减少在杠杆压的百分比和增加延迟按杠杆在食物线索。调整后PL神经元的钙瞬变从6大鼠(n = 548)发病的食物线索,我们观察到的相同数量和大小的兴奋和抑制性反应在饥饿与饱足的阶段。 Interestingly, tracking the calcium transients of the same cells across the two phases revealed that distinct subpopulations of PL neurons respond to food cues during the hungry and satiated phases. PL neurons showing excitatory or inhibitory responses to food cues when rats were in the hungry state showed an overall reduction in their responses during satiated states. In contrast, when rats transitioned from hunger to satiated states, a separate group of cells that were not responsive during the hunger state emerged to display either excitatory or inhibitory responses to food cues. To better dissect the temporal dynamics of these responses, we used single-unit recordings from PL neurons (n = 101 from 9 rats). We found that the small numbers of neurons that responded to food cues during both states changed their pattern of activity from sustained (>900 ms) to transient (<600 ms) responses as the animals become satiated. Taken together, these results suggest that distinct subpopulations of PL neurons respond to external food cues depending on the internal hunger state of the animals, which may help understand the maladaptive food-seeking behaviors in eating disorders and obesity.
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肠出血性大肠杆菌类志贺毒素(Stx)提高斑马鱼胃肠道的殖民。
Sabona b Simbassa1、2。瑞秋·e·Bosserman1谢尔比r .女便袍3布莱克,汉森3,anne - marie Krachler1
1麦戈文德克萨斯大学医学院微生物学和分子遗传学,休斯顿,TX,美国。
2德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国。
3得克萨斯大学公共卫生学院的部门流行病学、人类遗传学和环境科学,休斯顿,德克萨斯州,美国。
背景:肠出血性大肠杆菌(肠出血性大肠杆菌)是一种重要的食源性病原体肠胃炎,严重情况下,特别是在儿童。肠出血性大肠杆菌通过粪口途径传播。一旦进入主机,肠出血性大肠杆菌可在大肠使用毒性因子的轨迹上发现肠上皮细胞抹杀(李)和类志贺毒素(Stx)噬菌体原。肠胃炎可以自我,释放Stx可以造成永久性伤害肾脏,导致死亡。虽然LEE-encoded毒性基因导致殖民,Stx的角色在促进肠出血性大肠杆菌殖民原因还不是很清楚。解决这种差距在知识,我们开发了一种食源性感染斑马鱼模型来测试我们的假设,Stx增强肠出血性大肠杆菌殖民通过改变胃肠道的架构的斑马鱼幼虫。
结果:我们表明,Stx扮演了一个角色在殖民健身斑马鱼胃肠道肠出血性大肠杆菌感染的。在mono-colonization研究中,斑马鱼明显比Stx-mutant殖民地由野生型肠出血性大肠杆菌感染肠出血性大肠杆菌。在co-colonization研究中,Stx-mutant肠出血性大肠杆菌野生型肠出血性大肠杆菌的存在殖民获救了。这表明Stx可以增强胃肠道肠出血性大肠杆菌在斑马鱼的殖民成功。测序的斑马鱼肠道微生物组透露,肠出血性大肠杆菌感染增加了大量的拟杆菌门和放线菌门类型和减少变形菌门,主要在斑马鱼门。然后我们进行了肠出血性大肠杆菌的竞争分析与斑马鱼肠道共生的隔离测试如果肠出血性大肠杆菌对资源的竞争与共生的微生物。我们发现肠出血性大肠杆菌不争夺资源,当殖民肠道肠道共生的细菌。我们推测,Stx的能力与神经细胞可以解释改变肠道微生物组成。
结论:我们的结果表明,Stx可能增强肠出血性大肠杆菌感染的殖民化通过改变斑马鱼肠道微生物的组成。我们预计我们的数据为进一步鉴定铺平了道路的Stx诱发肠道微生物的变化;这是否发生变更的副产品内脏变化的体系结构由一个互动Stx肠神经系统和组件。
确认:这项工作是支持的国家过敏症和传染病研究所(NIAID) R01AI132354授予anne - marie Krachler。
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小说的发展联合治疗目标和LGR5就克服阻力在结肠直肠癌
信心萨勃拉曼尼亚1、2,Tressie波西1、2雅各,琼1、2,肯德拉•卡1、2
1平移癌症研究中心,布朗基金会分子医学研究所,德克萨斯大学健康科学beplay苹果手机能用吗中心,休斯顿,TX,美国
2德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国
治疗导致阻力和复发导致多数的挑战中遇到结直肠癌(CRC)的临床管理。结直肠肿瘤复发背后的罪魁祸首是癌症干细胞(二者)。二者促进肿瘤进展和克隆异质性由于self-renewability,可塑性,和分化能力。在治疗终端上,二者可以退出休眠和二级网站流传,他们产卵转移导致disease-induced死亡率。二者的神秘属性使他们一个有前途的治疗目标。富亮氨酸repeat-containing G protein-coupled受体5 (LGR5就)是CRC中高度表达,是一种善意的标志功能二者。LGR5就+二者往往负责肿瘤发生和转移性产物,然而他们转换成chemo-resistant LGR5就- - - - - -国家对转移性传播是至关重要的。我们组和其他显示LGR5-targeted治疗导致肿瘤回归,然而LGR5就- - - - - -由于塑性最终肿瘤复发。因此,要成功地消除CRC肿瘤重要的是识别调节的分子机制LGR5就损失。我们证明shRNA-mediated击倒和CRISPR-induced淘汰赛LGR5就增强的药物抗性在多个CRC细胞系。后续研究表明LGR5就- - - - - -CRC细胞,至少在一定程度上依赖于满足/ STAT3通路逃避治疗。遇到与预后不良相关特征明显是致癌基因调节和在许多实体瘤类型,包括CRC。对于这个项目,我们生成MET-targeted抗体药物配合(adc),这将作为导弹实现CRC细胞表达高水平的细胞毒性药物,包括therapy-resistant LGR5就- - - - - -CRC细胞。我们已经克隆和生产单克隆抗体(mab)绑定和内化体外的表征。二级ADC将用于细胞细胞毒性试验筛选满足马伯的功效与CRC细胞系小组确定一个最优载荷ADC发展。我们的最终目标是确定了,LGR5-targeted结合ADC比ADC单一疗法更有效LGR5就破坏了+二者,LGR5就- - - - - -CRC细胞。这个提议双定位治疗策略有可能克服阻力由于塑性和改善治疗疗效和生存。
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Mild-grade败血症的早期生活阶段足以使淀粉样病变在成人的阿尔茨海默病小鼠模型。
Vijayasree诉Giridharan1,Celso Catumbela2,寻找Priya Ganesh2,Fabricia Petronilho3费利佩Dal-Pizzol3,罗德里戈·莫拉莱斯2,塔蒂阿娜Barichello1、3 *
1Faillace精神病学和行为科学系的,麦戈文医学院在休斯顿德克萨斯大学健康科学中心(UTHealth),休斯顿,TX,美国。Beplay体育中心
2麦戈文医学院神经学部门,德克萨斯大学休斯顿健康科学中心(UTHealth),休斯顿,德克萨斯州,美国Beplay体育中心。
3研究生项目在健康科学,健康科学的研究生项目,健康科学单位,南加州大学圣卡塔琳娜州(UNESC) Criciuma, SC、巴西。
脓毒症是一种严重的炎症反应,血流中微生物菌剂的存在,导致了戏剧性的变化水平的提高等大脑amyloid-β(Aβ)peptide-the主要怀疑司机的阿尔茨海默病(AD)。临床报道链接广告诊断新陈代谢活跃的病原体的患病率及相关因素在大脑和外围组织。然而,败血症和广告之间的病理相声仍然极度本次尽管这些苦难的越来越流行,在世界范围内。进一步研究这个话题,及时我们受到50几天大男APP / PS1老鼠,一个常用的广告模式,要么mild-grade coecal结扎和穿刺(CLP)手术模拟减毒脓毒症发作,或虚假的过程控制。这些老鼠被随机分配安乐死在3 - 30 -或120天对象(聚合度。n每组= 8)探索轻度脓毒症的影响在不同阶段的疾病。认知能力是通过小说审问对象识别测试。从这些老鼠大脑和粪球收集,分别受到生化和组织学评价淀粉样病变或16 s rRNA排序查询肠道微生物多样性和水平的短链脂肪酸(SCFAs)。我们发现在30 - 120 -聚合度。,mild sepsis-afflicted AD mice displayed worsened non-spatial memory. Biochemical analysis of frozen brain hemispheres via a fluorescent bead-based immunoassay showed that mild sepsis-afflicted AD mice at 120-d.p.s. exhibited higher cerebral concentrations of insoluble, but not soluble, Aβ40和Aβ42物种。正如所料,类似的分析3 -和30-d.p.s。组显示Aβ形式可以忽略的水平。你的生活会,免疫组织化学分析3 -和30-d.p.s(包含IHC)。大脑并没有发现Aβ负担CLP, sham-treated组之间的差异。然而,轻度sepsis-afflicted 3-d.p.s广告的大脑。显示更高的小胶质细胞和星形神经胶质在前额叶皮层和海马水平。相比之下,在30-d.p.s。,mild sepsis treatment was associated with increased microglia burden in the prefrontal cortex only, whereas higher astroglia levels were observed solely in the hippocampus. Perhaps, indicating that early- and intermediate-term effects of mild sepsis to cerebral AD pathology involve changes to the immune profile of AD brains, in a region- and cell type-specific fashion. In line with this, we found that for all timepoints, mild sepsis-treated AD mice showed brain region-dependent, variable expression of cytokines. However, at 120 d.p.s., mild sepsis-afflicted AD brains showed no differences in microglia and astroglia burden, but instead were associated with significantly higher Aβ burden in the hippocampus, but not the prefrontal cortex. Further, 16s rRNA sequencing identified lower α- and β-diversity in fecal samples from mild sepsis-treated AD mice at 30- and 120-d.p.s., but not 3-d.p.s. For all timepoints, mild sepsis treatment reduced concentrations of SCFAs associated with anti-inflammatory properties. These peripheral observations indicate that gut dysbiosis persists long after a mild sepsis episode. Collectively, our findings reveal that mild sepsis is sufficient to exacerbate amyloid pathology in AD brains concomitant long-term peripheral dyshomeostasis. This work is an important step towards identifying whether sepsis and other microbial insults represent risks to develop AD.
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SARS-CoV-2重组宿主染色质结构
Ruoyu王1、2,Joo-Hyung李1,Jieun金3、4冯,熊1,拉娜Hasani1、2施,Yuqiang1,艾琳·n·辛普森1、2,Pooja Shivshankar1、3、4,乔安娜Krakowiak1考察,王3、4孝义元3、4Holger k . Eltzschig2、3、4文博,李1、2、*
1医学院生物化学与分子生物学,麦戈文,德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,77030年,美国TX
2生物医学科学研究生院,德克萨斯大学MD安德森癌症中心和UTHealth,休斯顿,77030年,美国TX
3医学院麻醉学,麦戈文,德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,77030年,美国TX
4围手术期医学中心,麦戈文医学院,德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,77030年,美国TX
*函授:文博Li博士(Wenbo.li@uth.tmc.edu)。MSB 6.161,后者街,休斯顿,德克萨斯州,77030年,美国;电话号码:713-500-6103。
SARS-CoV-2使得全球> 4.8亿感染,因此关键是理解病毒对宿主细胞的影响。许多病毒可以显著改变主机染色质1SARS-CoV-2在很大程度上是未知的,但这样的角色。在这里,我们描述三维(3 d)基因组结构和表观基因组景观在人类细胞SARS-CoV-2感染,揭示的重组宿主染色质结构。高分辨率高c 3.0发现广泛的区划的削弱和A - b混合,加上全球减少intra-TAD染色质联系人。cohesin复杂,3 d基因组的核心组织者,从intra-TAD地区明显减少,支持SARS-CoV-2扰乱cohesin循环挤压。校准ChIP-Seq验证染色质重组SARS-CoV-2尤其体现的普遍减少常染色质的修改(即。H3K27ac)。建立在重新接线的3 d基因组和表观基因组地图,修改activity-by-contact模型2强调抗病毒干扰素反应基因的转录削弱或病毒传感器(例如,DDX58由SARS-CoV-2)发生。相比之下,炎性基因(如。白细胞介素6)在严重感染是唯一受增强H3K4me3推动者。这些发现说明SARS-CoV-2就让主机染色质结构赋予免疫基因放松管制,奠定了基础,这种病毒的长期外遗传性影响的特点。
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通过激活CD11b CAA-Induced肠道失调加重神经炎症+B细胞在大脑中
阿巴纳吉1、2,Parisa Honarpisheh1卡,达米安Gorski1、2,Pedram Honarpisheh1、2,路易斯·d·麦卡洛1、2,Juneyoung李1 *
1德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国
2麦戈文医学院神经学部门,德克萨斯大学休斯顿健康科学中心,休斯顿,TX,美国
脑淀粉样血管病(CAA)是一种使人衰弱的疾病,导致大叶性脑出血,脑白质损伤和血管性痴呆的老人。沉积的amyloid-β(Aβ)肽发生在leptomeningeal的墙壁和皮质动脉,小动脉,少毛细血管和静脉的中枢神经系统(CNS)。之前的研究已经涉及B-cell-mediated免疫反应作为一个因素在中风幸存者的中风后痴呆的发展。此外,最近的研究已经确定了一个子集的B细胞的增加与衰老(“与年龄有关的B细胞”),是由高CD11b表面表达,加重系统性自身免疫小鼠。这些细胞是否参与CAA-induced神经炎症是未知的。越来越多的证据牵连microbiota-gut-brain轴neuro-immune景观作为主要贡献者。我们实验室的初步数据表明CAA诱发肠道失调动物模型。我们假设CAA-induced肠道失调导致增强的神经炎症和异常的B细胞反应。Pre-symptomatic (pre-CAA)(2月)和症状(CAA)(> 13个月)男Tg-SwDI老鼠窝藏瑞典语,荷兰语,和爱荷华州突变的人类淀粉样前体蛋白(APP)被用作一个小鼠模型的创新艺人经纪公司,与野生型相比(WT)雄性老鼠。单细胞分离从大脑使用流式细胞仪分析和量化神经炎症激活B细胞。 Fecal microbiota transplantation (FMT) of pre-CAA and CAA microbiome into young WT recipient mice were performed to determine if CAA-induced gut dysbiosis contributes to brain B cell activation. Consistent with previous studies, minimal vascular methoxy-X04- and thioflavin-S-positive plaques were seen in the brain of pre-CAA young mice. Significant plaque burden was detected in the dentate gyrus and hippocampus of older symptomatic CAA mice. CAA mice had a significantly lower relative frequency of microglia (CD45intCD11b+,n = 4 - 6 / grp,*p< 0.05)和骨髓(CD45的渗透+CD11b高,n = 4 - 6 / grp,*p< 0.05)和淋巴(CD45+CD11b- - - - - -,n = 4 - 6 / grp,*p< 0.05)细胞相比pre-CAA老鼠。大脑激活B细胞(如量化CD11b的频率+B细胞)明显高于在CAA老鼠相比pre-CAA老鼠(n = 4 - 5 / grp,* *p< 0.01)。有趣的是,这种表型重现年轻WT接受者重组pre-CAA和创新艺人经纪公司通过FMT微生物。年轻WT接受者CAA生物群落的相对频率明显高于有CD11b+B细胞在大脑中相比年轻接受者pre-CAA生态区(n = 3 / grp,*p< 0.05)。总的来说,这些结果表明,CAA-induced肠道失调导致的异常激活B细胞在大脑中通过提高CD11b表达式。未来的研究调查CD11b的功能作用+Aβ的B细胞在血管沉积的发展和认知能力下降是必要的。
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如何停止Ca吗(2 +)lMAMitly !锚蛋白调控线粒体的蛋白复合物的形成相关的ER / SR膜(播出)的心
Janani苏1、2和巴蒂尔达1、2
1部门综合生物学和药理学,麦戈文医学院休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX 77030,美国
2德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国
心血管疾病(CVD)是全球发病率和死亡率的主要原因,仅在美国每年夺去655000人的生命。ANK2突变的病人与无数的心律失常,心肌病和其他心脏缺陷。在心脏,AnkB,编码的蛋白质ANK2、集群相关的离子通道和细胞粘附分子在几个重要领域;然而,它的作用在线粒体相关ER / SR膜(播出)还有待调查。播出的线粒体功能和新陈代谢的关键,信号中心涉及多种心脏疾病。在其他几个功能,这些网站调解钙从ER / SR的直接转移到线粒体调节ATP合成。鉴于线粒体功能对心血管健康和能源生产是至关重要的,这个项目探索AnkB在招聘和拘束wolframin (Wfs-1),一个新的锚蛋白结合蛋白与三磷酸肌醇受体(IP3R)、Sigma1-R (Sig1R)和电压依赖性离子通道(VDAC)播出的构成2 +信号域。通过一系列的细胞分离,co-immunoprecipitation,显微镜,功能化验我们评估AnkB依赖蛋白质复合体的形成在播出及其对心脏健康充满活力的影响。我们发现三个AnkB+ / -小鼠的早期迹象显示心血管重构与降低心脏性能。进一步,我们第一次报告AnkB表达式播出,colocalizes和co-immunoprecipitates Ca2 +调节蛋白质包括知识产权3R Sig1R Wfs-1, VDAC。减少AnkB导致心肌线粒体钙升高2 +水平与宿主的代谢影响包括增加耗氧量通过电子传递链(等),生产过剩的活性氧(ROS),降低线粒体膜电位(MMP)和低效的氧化磷酸化(OXPHOS)或能源生产。这些照明结果目标播出和老妈蛋白质可以帮助我们开发了新型干预措施,以提高心脏衰竭的能源供应,减少心血管疾病的负担,同时与AnkB障碍以及大;最终提高生活的质量和寿命。
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Neonatal-HIE诱导肠道失调增加炎症和神经赤字
詹妮尔m . Korf1、2,Pedram Honarpisheh1、2玛丽亚,p . Blasco-Conesa1弗兰克Blixt1汗,Romeesa1,和平Sharmeen今天1,Juneyoung李1,阿巴纳吉1埃里克·c·莫汉1,路易斯·d·麦卡洛1Bhanu p Ganesh1
1神经学部门,麦戈文医学院,德克萨斯大学健康科学中心在休斯顿
2德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院
新生儿缺氧缺血性脑病(nHIE)发生在1-8/1000活产婴儿死亡率的主要原因。干预是有限的,和幸存者遭受严重神经赤字。男性比女性更严重的结果。
调节炎症在缺血性脑损伤可以减少梗死面积和改善电动机和认知的结果。炎症是深刻地调节肠道微生物的数量(微生物组)。肠道微生物产生的代谢物只检测到的芳基碳氢化合物受体(AHR在免疫细胞)。AHR是一个转录因子配体特定的活动,和抗炎的微生物代谢产物的消耗会增加脑损伤后炎症。临床前模型显示有害的微生物种群的变化(肠道失调)与脑损伤后炎症增加相关的成年人。然而,后肠道微生物组新生儿HIE的作用仍未开发。
我们假设nHIE导致慢性,性别特定的肠道失调,这加剧了介导炎症气道高反应性中枢神经系统损伤和恶化的神经的结果。
我们使用修改后的大米Vannucci nHIE在C57BL / 6小鼠模型,其次是流式细胞术活动在大脑中气道高反应性量化nHIE后24小时。粪便样本收集16 s rRNA测序在24小时(急性)和7周内手术后(慢性)来确定如果有nHIE诱导改变肠道微生物组。最后,巢建筑进行了测试后7周内nHIE在雄性和雌性评估行为性别差异的赤字。
我们的结果显示一个小胶质细胞在气道高反应性显著增加雄性和雌性都24小时后nHIE与对照组相比。没有明显差异在肠道微生物组伤后24小时,然而,nHIE后7周内微生物群数量有一个明确的转变在男性和控制。这是伴随着异常的运动活动和降低认知nHIE后男性7周之久。肠道微生物组无显著变化或行为被发现在女性。
这些结果支持我们的假设nHIE导致激活气道高反应性,性别特定的生态失调和行为缺陷。nHIE是毁灭性的医疗负担有限的治疗选择。这是第一步在理解的机制婴儿脑损伤肠道微生物的影响。
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调查的规定白色念珠菌菌丝的诱导和宿主巨噬细胞内的pH值的动态变化
汉娜•威尔逊1、2和迈克尔·洛伦兹1
1微生物学和分子遗传学,麦戈文医学院,休斯顿,TX,美国
2德克萨斯大学MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国
背景:投机取巧的病原体白色念珠菌是全球系统性真菌感染的主要原因。传播疾病死亡率接近40 - 50%,尽管用抗真菌药物治疗。这些感染的主要致病因素是先天免疫应答受损。因此,描述之间的交互白念珠菌和先天免疫细胞为了理解至关重要的机制白念珠菌在受损宿主传播。特别是,之间的交互白念珠菌和宿主巨噬细胞是动态的和复杂的。一旦吞噬,白念珠菌从事替代代谢途径和迅速适应phagosomal环境。真菌中和酸性吞噬体和诱发形态发生,产生菌丝,身体破裂并杀死巨噬细胞。负责菌丝的生长在这种背景下的分子信号尚未确定,尽管它是认为吞噬体中和之前通过真菌菌丝的生长代谢副产物,然后中性pH值作为形态发生的诱导信号。最近的研究工作表明,中和而是菌丝的phagosomal膜损伤的结果,发生形态发生后引发的另一个信号(CO2提出了)。
目的:本研究的主要目的是测试公司的假设2巨噬细胞内的分子信号控制菌丝的形态发生。此外,以前的工作描述之间的连接菌丝的生长和碱化真菌细胞溶质的调查在体外和巨噬细胞的时间为了确定胞质pH值作为监管机构的菌丝的归纳。
方法:之间的交互白念珠菌和巨噬细胞是使用live-imaging显微镜监控。两个突变体缺陷的组件有限公司2敏感技术途径生成:碳酸酐酶突变体(无法保持酶的转换有限公司2碳酸氢盐)和腺苷酸环化酶点突变(无法生成碳酸氢阵营回应)。这些菌株已经评估的能力形成菌丝内的吞噬体。白念珠菌菌株表达pHluorin (pH值比率计传感器)cytosolically用来跟踪真菌细胞的胞内pH值在菌丝的归纳体外。未来的工作将包括使用胞质pHluorin应变跟踪的细胞内的pH值白念珠菌在菌丝的诱导巨噬细胞共培养模型。
结果和结论:碳酸酐酶突变体和bicarbonate-insensitive腺苷酸环化酶突变体都能形成菌丝内的巨噬细胞,表明有限公司2感觉不需要这个过程。此外,初步数据表明,细胞接受菌丝的形态发生不经历之前发表的一份重要的胞质pH值增加。
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白色念珠菌生物膜发展尿导管
肖恩·a·克里斯蒂1、2珍妮弗·n·沃克1、2,迈克尔·c·洛伦茨1、2
微生物学和分子遗传学,休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX,美国1;微生物学和传染病、MD安德森UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国2
真菌机会病原体白色念珠菌是第二个最常见的物种与生物膜上发现尿导管。这些生物膜有可能封闭导管,导管需要频繁变化,降低了生活质量,尤其是对长期乳胶过敏的人。此外,这些生物膜作为水库可能促进症状性感染的病原体。口腔生物膜被广泛研究,血液,在体外模型,识别一个复杂的转录调控网络,尽管这些感染的频率,是知之甚少的分子基础白念珠菌独特的尿环境中生物膜的形成。我们正在采取三种方法扩展的知识尿生物膜。首先,我们分析生物膜生物量与结晶紫测量biofilm-forming变异的潜在缺乏每个主要的转录监管机构生物膜,我们报告说,至少有一个主要的转录监管机构(Efg1)是可有可无的尿导管生物膜发展的环境,建议不同的监管网络。进一步检查尿导管生物膜发展的机制,我们将确定转录的白念珠菌生物膜生长在人工尿液媒体。第二,我们评估了生物膜的形成在一组隔离来自长期乳胶过敏的人。我们发现潜在生物膜的光谱测试基于不同条件。我们将比较的分子机制,决定生物膜发展历史实验室这些临床分离菌株。最后,我们想要确定这些分子机制的相关性在鼠模型,复制临床生物膜和考虑multispecies生物膜的复杂性,宿主因素的存在和免疫力,持续营养交换。本研究的完成应该阐明的主要决定因素白念珠菌生物膜发展尿导管,从而识别潜在目标anti-biofilm药物或导管涂料。
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GRK3是关键缺失的环节连接血管再生和神经内分泌表型在前列腺癌
莎米拉Naderinezhad1、2张,郭亮2,Dayong郑2王,郑2张,燕2,马丁Gleave3,迈克尔Ittmann4,Wenliang李1、2
1MD安德森癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院
2德州疗法研究所,布朗基金会分子医学研究所的德克萨斯大学休斯顿健康科学中心
3泌尿道的学系和温哥华前列腺中心;温哥华英属哥伦比亚大学,加拿大
4病理学和免疫学,贝勒医学院和迈克尔·e·DeBakey VAMC,休斯顿,德克萨斯州。
前列腺癌(PCa)是第二个最常见的癌症死亡的第二大原因男性在美国。神经内分泌前列腺癌(NEPC)是积极的子集castration-resistant前列腺癌(CRPC),发现在20%致命CRPC。PCa的机制进展NEPC是很大程度上仍然不清楚,新药的目标是迫切需要的。NEPC高度血管(血管生成)和特征是神经内分泌标志物的高表达。然而,直接连接血管生成分子链接和神经内分泌分化尚未阐明。
表观遗传调控以来涉及NEPC进展,我们检查表达式模式147年初级PCa和NEPC后生监管机构。我们发现,组蛋白脱乙酰酶2 (HDAC2)是一种最调节一个在NE-tumors vs non-NE肿瘤在鼠标和病人前列腺肿瘤。我们还发现,g蛋白耦合的受体激酶3 (GRK3)是一种血管生成和神经内分泌分化的关键调节器。GRK3表达式显着地提高从宝石NEPC肿瘤模型和病人。使用RNA-seq和基因集富集分析,我们发现GRK3调节通路参与癌症恶化、转移和耐药。GRK3会使休息(主神经元基因的抑制因子)和常会(一种有效的抗血管生成因子)。因此,GRK3是关键分子在PCa血管和神经内分泌分化之间的联系。有趣的是,GRK3磷酸化HDAC2结合REST的推动者和常会压制他们的PCa细胞中表达。我们进一步验证GRK3作为一个合适的药物目标使用我们在文化和小说在NEPC GRK3抑制剂细胞体内,HDAC2的磷酸化和NE标记显著降低,和异种移植肿瘤的生长有显著抑制GRK3抑制剂。
总之,我们的结果本研究扩大了我们的知识在PCa进展提供了有力证据提名GRK3作为PCa的有价值的药物目标病人。
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血清中性粒细胞数预测的间质性肺疾病和系统性Sclerosis-related间质性肺病患者的死亡率
南希沃宁1毗瑟挐汉医学博士1Rana Taherian,医学博士1伊丽莎白·r·福博士。2答:里昂决断,硕士1、冬青Wilhalme硕士2迈克尔·d·罗斯,医学博士2,罗莎·m·Estrada-y-Martin医学博士。1布莱恩Skaug,医学博士博士。1,莫林·d·梅耶斯,医学博士1唐纳德·p·Tashkin,医学博士2,Shervin Assassi,医学博士理科硕士1
1麦戈文医学院在休斯顿,德克萨斯大学健康科学中心TX,美国;2美国加州大学洛杉矶分校
背景:系统性硬化症(SSc)患者有一个突出的中性粒细胞基因表达特征。然而,调查SSc的中性粒细胞缺乏病理生理的作用。这主要是由于他们的生存能力有限在体外的比例显著降低血清中性粒细胞在啮齿动物相比,人类。这些局限性凸显了需要直接研究中性粒细胞的作用在SSc使用人类标本。
目的:评估的预测意义血液中性粒细胞计数和嗜中性粒细胞和淋巴细胞计数(neutrophil-to-lymphocyte比率;疾病严重程度和死亡率NLR)系统性硬化症(SSc)。
方法:中性粒细胞和淋巴细胞计数的前瞻性测量在硬皮病结果遗传与环境研究(GENISOS)和硬皮病肺(SLS) II。用力肺活量(FVC) %预测和修改Rodnan皮肤得分(夫人)被用作替代措施疾病严重程度。利用广义线性混合模型纵向分析。Cox比例风险模型评估这些细胞计数死亡率的预测意义。
结果:447 SSc患者GENISOS队列分析的时候,377名(84.3%)可用基线血液中性粒细胞和淋巴细胞计数。高基线中性粒细胞计数和NLR预测低连续获得FVC % (b = -4.74, p = 0.009, b = -2.68, p = 0.028)和更高的连续获得夫人(b = 4.07, p < 0.001, b = 2.32, p < 0.001,分别)。纵向嗜中性粒细胞和NLR测量也显著相关较低同时获得FVC % s及更高的同时获得了夫人。基线中性粒细胞计数和NLR预测长期死亡率的风险增加,即使调整基线人口统计学和临床因素(HR = 1.42, p = 0.02;分别为HR = 1.48, p < 0.001)。更高的预测意义基线中性粒细胞计数和NLR下降FVC %及长期死亡率增加SLS二世被确认。
结论:高血中性粒细胞计数和NLR更严重疾病的预测和增加死亡率,表明这些易得的实验室研究可能在SSc病理免疫过程的反映。
参考:毗瑟奴Mohan南希沃宁Rana Taherian,伊丽莎白·r·福马尔卡的里昂,冬青Wilhalme, Michael d .罗斯,罗莎·m·Estrada-y-Martin Brian Skaug莫林·d·梅耶斯,唐纳德·p·Tashkin Shervin Assassi。血液中性粒细胞计数和neutrophil-to-lymphocyte比率预测疾病进展和死亡率在两个独立的系统性硬化症人群。关节炎治疗Res(2022)。在线打印。doi:10.1002 / acr.24880
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新兴经济体线虫模型真菌病原体,假丝酵母耳
梅丽莎·马丁内斯1、2梅丽莎·克鲁斯2佩德罗,Miramon-Martinez2,丹尼尔Garsin2迈克尔·洛伦兹2
德克萨斯大学MD安德森癌症中心1 UTHealth生物医学科学研究生院,休斯顿,TX,美国
2德克萨斯大学健康科学中心,麦戈文医学院微生物学和分子遗传学,休斯顿,德克萨斯州
假丝酵母耳是一个新兴的真菌病原体耐多药相关死亡率接近60%。自2009年发现以来,爆发的c .奥瑞丝在临床设置一直在上升,尤其是在长期护理设施,容易通过在患者身上。此外,SARS-CoV-2病危的数量增加,因此敏感患者,导致增加c .奥瑞丝在icu暴发。基因毒性、耐药、耐压力的性质c .奥瑞丝几乎是完全未知的。增加这种复杂性,有五个基因不同的演化支假丝酵母耳不同的地理起源,每个临床相关,可能有不同的机制与宿主相互作用的,因此,每一个值得调查。当前的小鼠模型假丝酵母耳感染并不理想,因为必须免疫抑制小鼠,和长时间进程的这种模式让动物容易受到其他感染,使分析变得复杂。附加相关的动物模型,特别是适合高通量分析是必要的。线虫,秀丽隐杆线虫,是一个容易处理的生物模型,已被确认为一个有价值的工具,用于研究微生物发病机理。我们已经开发出一种秀丽隐杆线虫分析了c .奥瑞丝毒性,表明菌株从至少三个演化支迅速杀死虫子。此外,我们表明,该模型可以区分毒性菌株之间的差异:一个ade2∆c .奥瑞丝突变体(腺嘌呤营养缺陷型,这在其他已知减毒毒性假丝酵母物种),显示了野生型菌株相比降低毒性,因此,线虫可以用来识别毒力因素在这个物种和测试抗真菌治疗。我们现在开发这个模型的高通量版本使用live-dead染色和自动图像分析改善的效用试验。这将会给我们额外的工具来调查这个病原体引起越来越多的关注。
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上下文与吗啡导致前额适应和调节响应回避冲突冲突期间受损的威胁
迦南B。Quave1,安德烈斯·m·Vasquez1、2Esha p波拉1Chinenye l . Chidomere1、3,Guillermo Aquino-Miranda1道格拉斯·s . Engelke1,法布h·蒙特1
1的神经生物学和解剖学、德克萨斯大学休斯顿健康科学中心,休斯顿,TX,美国
2神经科学部门,莱斯大学,休斯顿,德克萨斯州,美国
3休斯顿大学生物医学工程系,休斯顿,TX,美国
阿片样物质使用障碍与受损的风险相关的决策。然而,目前尚不清楚大脑如何处理风险在阿片类药物寻求改变行为动机冲突。在小说回避冲突冲突任务基于修改的条件性位置偏爱协议,老鼠注射生理盐水或吗啡暴露在首选的设备至少基线。交替调节发生在10天(每侧5配对)。调节后48 h,老鼠接受了偏好测试。后立即偏好测试,我们发起了一个冲突通过添加猫的唾液测试前面morphine-paired一边重新揭露鼠装置。时间花在两侧的仪器记录。偏好测试期间,吗啡组表现出对drug-paired装置。在冲突过程中,生理盐水组显示避免包含猫的气味的装置。然而,吗啡组大鼠继续进入drug-paired一侧的装置尽管猫的气味的存在,证明增加的冒险行为。 Single-unit recordings from prelimbic (PL) cortex neurons revealed decreased firing rates upon acute morphine administration. In contrast, on the final drug conditioning day, morphine failed to suppress neuronal firing rates, suggesting that PL neurons undergo adaptation to the effects of morphine after repeated exposure. Recordings during preference testing revealed distinct populations of PL neurons that were inhibited when saline group rats entered either side of the apparatus. However, these same cells failed to respond when saline group rats entered the side of apparatus that contained cat saliva during the following conflict test. Interestingly, these between-stage differences in PL cell inhibition were not observed in the morphine group, suggesting that repeated morphine exposure attenuates the response of the PL to threat in a drug-paired context. Taken together, our results suggest that a loss of opioid-induced inhibition of PL activity after repeated exposure is associated with the formation of contextual opioid reward memory. Additionally, repeated opioid exposure suppresses the inhibitory response of PL neurons to threat during approach-avoidance conflict, which corresponds to increases in risk-taking behavior.
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计算设计培训协议提高联想学习的老鼠(本科)
克莱尔·e·曹1、2;徐o .张1;伊利张1;道格拉斯·s·Engelke1;保罗Smolen1;约翰·h·伯恩1;法h . Do-Monte1。
1神经生物学和解剖学称,休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX,美国。
2美国莱斯大学,休斯顿,德克萨斯州。
联想学习需要激活的蛋白激酶与不同的时序动态。学习协议计算设计intertrial间隔(它)最大化fast-activated蛋白激酶A (PKA)之间的交互和slow-activated细胞外signal-regulated激酶(ERK)收购增强记忆海兔。这里,我们测试是否一个优化学习协议,预测计算增加重叠PKA鼠海马ERK信号,将增强记忆的形成。
第一天,男性成人Long-Evans老鼠暴露在听觉恐惧条件反射会话(上下文)与多个试验条件刺激(CS 3千赫语气30年代),co-terminated无条件刺激(足底电击,我们0.7 mA, 0.5 s)。老鼠被随机分为3组:i)调节(FC, n = 14),收到8 CS-US配对与4.5分钟它;ii)部分调节(PC, n = 12),也只收到了4 CS-US配对与4.5分钟它;和iii)增强部分调节(EPC, n = 14),只收到4 CS-US配对,但由于它的8日8和16分钟。调节后,所有组表现出高水平的冻结(~ 70%),减少运动。2天,老鼠被暴露于一个检索测试组成的两个CS演示小说上下文(上下文B)。老鼠FC和EPC组显示运动速度降低到PC组相比,显示更强的记忆检索。3天,老鼠灭绝上下文返回训练(仅12 CS演示)。有趣的是,EPC和FC组显示受损灭绝学习特点是持续冻结在会话水平,相比PC组显示成功灭绝的减少冷冻和增加运动。
测试如果增强的恐惧记忆是由于在EPC间隔的学习,而不是电脑集中学习,我们测试了EPC协议是否能引起更强的记忆比间隔部分调节协议。使用上面描述的相同的背景和过程,除了脚冲击强度马马从0.7减少到0.5减少天花板效应的可能性。老鼠被随机分配到两组:我)增强局部调节(EPC, n = 8),收到4 CS-US配对的是8、8和16分钟。和ii)间隔部分调节(SPC, n = 10),收到4 CS-US配对,来发现11分钟10年代。调节后,两组显示冻结水平高,与EPC集团冻结超过程控集团。EPC集团继续展现冻结水平高于程控集团在第一次灭绝的两个CS演示会话和自发恢复测试,表明随着时间的推移更强的恐惧记忆检索。
最后,我们测试了相同的优化是将增强恐惧灭绝。另一组老鼠以前训练为蔗糖被恐惧条件压杆,然后随机分为三组:1)全部灭绝(铁、n = 12),获得12 CS演讲2.5分钟它;ii)部分灭绝(PE、n = 11),只收到4 CS演讲2.5分钟它;和iii)增强部分灭绝(EPE, n = 13),这只收到4 CS演示,但它的8日8和16分钟。菲和PE组相比,EPE组显示更高的杠杆式压力机动力在自发恢复测试28天,提出一个改进的灭绝上下文恐惧记忆。在一起,这些结果说明计算设计学习协议基于PKA和ERK动力学可能加强哺乳动物的联想学习。
给予支持:国家卫生研究院的基金R00-MH105549, R01-MH120136 R01 - NS102490;从德克萨斯大学系统新星奖;NARSAD年轻调查员。
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实时更新Prelimbic皮层神经元活动的编码的预测价值奖励相关的线索(本科)
Chinenye L。Chidomere1、2迦南b . Quave1,Guillermo Aquino-Miranda1Riya阿尔伯特1、3Esha p波拉1道格拉斯·s . Engelke1,法布h·蒙特1
1神经生物学和解剖学称,休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX,美国
2生物医学工程部门,休斯顿大学,休斯顿,TX,美国
3神经科学部门,莱斯大学,休斯顿,德克萨斯州,美国
行为适应食品供应的变化维持在觅食效率是至关重要的。prelimbic前额叶皮层神经元(PL)显示发射率的变化以应对食物相关线索。然而,未知是否PL活动编码快速食品供应的变化(如意想不到的奖励遗漏)。我们假设PL神经元编码的预测价值奖励相关线索通过改性反应发射率。男性Long-Evans老鼠与一个单一机组电极植入PL的按下开关被训练来获得奖励(单蔗糖丸)附近的一个菜。奖励的可用性是有限的持续时间15秒视听信号。老鼠接受了一个闰遗漏会话(20个奖励和20省略试验每次形态点缀),后跟一个重复遗漏会话(18奖励紧随其后20省略试验)比较意外的和期望的奖励遗漏的神经关联,分别。接下来,老鼠被暴露于一个扩展遗漏会话(20奖励其次是60省略试验)诱导行为灭绝奖励提示。PL发射率进行了分析在线索的发病和当动物的头部进入盘后暗示杠杆压。在意想不到的奖励遗漏,老鼠表现出“frustrative行为”具有更高的杠杆式压力机速度,更多的破裂,并增加运动速度(ANY-Maze自动化视频跟踪系统)。 However, these behaviors were not observed when reward omission was expected. Recordings from PL neurons (n = 233 cells from 16 rats) revealed a subset of cells that altered their firing rates (16% excited, 14% inhibited) when rats detected the presence of reward in the dish. Interestingly, 58% of these cells did not respond when reward was omitted, suggesting that PL neurons encode the loss of a previously available reward. During expected reward omission, a subset of cells emerged exhibiting increased firing rates exclusively upon repeated detection of reward omission (8%), indicating that some PL neurons are recruited when reward omission becomes predictable. In addition, 13% of PL cells showed reductions in firing rates upon repeated reward cue presentation, half of which did not respond to repeated omission cues. It is possible that this progressive loss of inhibition in PL neurons may encode the reduced predictive value of cues when reward omission becomes an expected outcome. During the extended omission session, cells responding to rewarded cues with increased or decreased firing rates show a significant decrease in response to cues during extinction. While some excitatory cues persist in extinction, a small population of cells with inhibitory responses to cues emerges. Taken together, our findings suggest that separate populations of PL neurons signal immediate vs. persistent reward loss and that real-time updating of PL activity is associated with dynamic changes in the predictive value of reward cues.
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prelimbic皮层的神经关联的超声叫声老鼠(学士学位阶段后的)
尼基塔·沃森Guillermo Aquino-Miranda,法布·h·蒙特
背景:神经生物学和解剖学,麦戈文医学院在德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿
啮齿动物叫声(usv)建立通信发射超声波的同种个体。在老鼠身上,usv可以分为两种主要类型:我)22 KHz厌恶调用消极情绪沟通,和(二)50千赫食欲的电话,沟通积极的情绪状态。已经表明,厌恶和食欲的调用由发射器发射的老鼠能双向调节接收机老鼠的行为反应。然而,大脑区域编码两种类型的usv以及不同频率的发声导致相反的行为结果是未知的。一个候选区域的prelimbic次区域前额叶皮层(PL),结构与社会行为和决策过程的监管。探索是否PL神经元编码紫外光谱仪不同的价,男性Long-Evans老鼠与单元记录电极植入PL受到厌恶和食欲的USV回馈(从发射极老鼠以前记录)在同一会话。22千赫人造的声音被用作控制刺激。离线分析474个神经元记录来自19个老鼠显示两个亚种群的PL细胞反应完全厌恶usv抑制兴奋(14.4%、7.4%和7%)或食欲的usv抑制兴奋(11.8%、4.6%和7.2%),表明PL神经元能辨别欲望和厌恶usv。有趣的是,PL神经元的~ 65%,改变了他们的发射率对22千赫usv没有回应22 KHZ人造声音,表明不同的细胞的数量在PL编码社会要求与普通相同频率的声音。接下来,检查是否厌恶和食欲的USV回馈可以影响动物的行为,另一组老鼠之前训练的压杆蔗糖在演示光的线索被暴露在USV回馈(22 KHz 50千赫)或人工22 10 KHz的声音要么之前或10年代期间蔗糖信号表示。我们发现表示厌恶或食欲的USV回馈并没有改变暗示sucrose-seeking反应。 The playback of aversive or appetitive USVs also did not affect cued sucrose-seeking responses in separate groups of rats that had previously observed a conspecific receiving electrical foot shocks or received the foot shocks themselves. Moreover, exposure to USV playbacks did not alter motor activity assessed in an open-field arena. Together, our results establish a role for PL neurons in the discrimination of social cues of different valences, and reveals that the communicative function of distinct USVs may require a richer social context to elicit behavioral changes in the receiver animals.